Quando o organismo é submetido por um período prolongado a uma dieta rica em proteínas e totalmente isenta de carboidratos, ele aciona um complexo mecanismo de adaptação. Essa reorganização envolve uma alteração no “comando molecular” do fígado, garantindo o fornecimento contínuo de energia, mesmo durante períodos de jejum. Pesquisadores da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo (FMRP-USP) aprofundaram-se nesse fenômeno, utilizando experimentos com roedores para detalhar como essa adaptação metabólica opera.
Os resultados dessa investigação, publicados em outubro no renomado American Journal of Physiology-Endocrinology and Metabolism, oferecem pistas importantes sobre como processos semelhantes podem ocorrer no corpo humano. O estudo não apenas elucida a capacidade de resiliência do metabolismo diante de restrições nutricionais extremas, mas também abre caminhos para a compreensão de desregulações metabólicas em doenças crônicas.
As origens da pesquisa e o enigma da glicose
A linha de investigação que culminou neste estudo tem raízes profundas, iniciada na década de 1970 pelo endocrinologista Renato Helios Migliorini, também da FMRP-USP. Naquela época, os pesquisadores observaram um fenômeno intrigante em urubus, aves carnívoras cuja dieta consiste quase exclusivamente em proteínas. Mesmo após longos períodos de jejum, esses animais conseguiam manter níveis normais de glicose no sangue.
Essa constatação desafiou um princípio clássico da fisiologia: a ideia de que a principal fonte de glicose para o organismo é o carboidrato ingerido na alimentação. A pergunta central que emergiu foi: como esses animais mantinham a glicemia estável sem consumir carboidratos? A resposta apontava para a necessidade de o próprio organismo fabricar o açúcar circulante em quantidade suficiente para sustentar funções vitais, como a atividade cerebral.
A busca por essa resposta concentrou-se no fígado, o órgão onde ocorre a gliconeogênese, processo pelo qual o corpo produz glicose a partir de outras substâncias, como os aminoácidos derivados das proteínas. Experimentos subsequentes com gatos e ratos, alimentados com dietas hiperproteicas, confirmaram a mesma capacidade elevada de produção hepática de glicose, demonstrando que se tratava de um mecanismo adaptativo presente também na fisiologia dos mamíferos, e não uma particularidade das aves.
Mergulho molecular: a evolução da investigação
Com o avanço das técnicas de biologia molecular, a equipe liderada pela professora Ísis do Carmo Kettelhut, do Departamento de Bioquímica e Imunologia da FMRP, decidiu aprofundar a investigação no nível celular. “Naquela época, não existiam ferramentas para entender os mecanismos moleculares envolvidos. Agora conseguimos mergulhar na célula e identificar quem regula essa via”, explica a pesquisadora, destacando a evolução tecnológica que permitiu o novo estudo.
Em um experimento mais recente, com apoio da Fapesp, o pesquisador João Batista Camargo Neto, da FMRP-USP, alimentou camundongos adultos com uma dieta extrema: 86% de proteínas, 8% de gordura, 6% de sais e vitaminas, e zero carboidrato, por um período de 30 dias. Durante esse tempo, o peso, o consumo alimentar e a glicemia dos animais foram rigorosamente monitorados.
Desde a primeira semana, os camundongos submetidos à dieta hiperproteica apresentaram níveis de glicose mais baixos, mas estáveis, em comparação com o grupo-controle, que recebia uma dieta balanceada. O mais notável foi a capacidade desses animais de manter a glicemia praticamente inalterada após 12 horas de jejum, enquanto os animais do grupo-controle registraram uma queda de aproximadamente 40%.
A surpreendente troca de estratégia no fígado
Os testes moleculares revelaram uma mudança inesperada na forma como o fígado sustentava a produção de glicose. Inicialmente, a gliconeogênese era estimulada pelo glucagon, um hormônio liberado quando os níveis de açúcar no sangue caem. O glucagon, por sua vez, ativava uma proteína chamada CREB, que induzia a expressão de enzimas responsáveis pela produção de glicose.
Contudo, com o passar do tempo, mesmo com níveis elevados de glucagon, essa via deixava de responder de forma eficaz. “O fígado se torna resistente à ativação do glucagon. A via de sinalização é bloqueada”, detalha Camargo Neto. Esse fenômeno indica que o organismo não mantém o mesmo mecanismo de controle, mas sim uma ativação da neoglicogênese hepática pela queda da insulina.
Por volta de 15 dias após o início da dieta hiperproteica, ocorre uma “troca de estratégia” no organismo. O fator de transcrição FoxO1 assume o comando da produção de glicose no fígado. Kettelhut explica que “fatores de transcrição são proteínas que entram no núcleo da célula e regulam a expressão de genes específicos. No caso, o FoxO1 ativa genes de enzimas responsáveis por transformar aminoácidos em glicose, ou seja, genes da via gliconeogênica. Diferentemente do CREB, ele depende da queda da insulina para atuar e os animais em dieta hiperproteica apresentam níveis mais baixos desse hormônio”.
Essa mudança sugere uma transição de uma resposta hormonal aguda, típica de emergências metabólicas, para um controle crônico dos genes que comandam a produção de glicose. Trata-se de uma reorganização interna profunda do sistema de regulação metabólica do fígado. Embora os pesquisadores ainda não saibam o motivo exato dessa mudança, uma das hipóteses é que a transição represente uma economia energética ou uma forma de evitar a sobrecarga constante das vias hormonais, já que “ativar a via do CREB exige maior gasto de ATP”, conforme Kettelhut.
Outro achado relevante foi o aumento da corticosterona, hormônio equivalente ao cortisol em humanos. Esse hormônio, parte da resposta ao estresse metabólico, também estimula a produção de glicose. A remoção cirúrgica das glândulas adrenais (produtoras desse hormônio) nos camundongos hiperproteicos resultou na perda da capacidade de manter a glicemia durante o jejum, indicando o papel essencial dos glicocorticoides nessa adaptação.
Implicações e cautela para a saúde humana
Apesar do crescente interesse em dietas ricas em proteína e com restrição de carboidratos, os pesquisadores alertam que os resultados obtidos em roedores não devem ser automaticamente extrapolados para humanos. Não existem estudos em pessoas submetidas a uma dieta totalmente isenta de carboidratos, nos moldes do experimento. Além disso, há indícios de possíveis efeitos adversos em outros órgãos, como o aumento do tamanho dos rins em modelos animais com alto consumo proteico. “Essa dieta que usamos no estudo não é palatável para o homem. E não há nenhum experimento feito em humanos com essas dietas”, pondera a pesquisadora.
Para Camargo Neto, o principal avanço do estudo reside na compreensão detalhada da regulação molecular da gliconeogênese. Os resultados demonstram que o metabolismo é dinâmico e altamente adaptável. Diante da ausência prolongada de carboidratos, o fígado não apenas intensifica a produção de glicose, mas reorganiza seu sistema de comando para sustentar essa função a longo prazo.
“A via metabólica da gliconeogênese está desregulada em doenças como o diabetes tipo 2 e em alguns tipos de câncer. Entender quem controla esse processo poderá, no futuro, ajudar no desenvolvimento de novos medicamentos e de estratégias terapêuticas”, conclui o pesquisador. A pesquisa, portanto, contribui para um conhecimento fundamental que pode, a longo prazo, impactar a saúde humana de maneira significativa.
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